BƏDXASSƏLİ ŞİŞLƏRIN MÜALİCƏSİNDƏ PD-1/PD-L1 BLOKADASININ PERSPEKTİVLƏRİ

28-02-2022

Xülasə: Müasir dövrdə bədxassəli şişlərin diaqnostikasında və müalicəsində yeni molekulyar-genetik hədəflərin araşdırılması böyük əhəmiyyət kəsb edir. İmmun nəzarət nöqtələrindən olan PD-1/PD-L1yolunun requlyasiyası bu sırada ən perspektivli istiqamətlərdəndir. Bu məqalədə gələcək tədqiqatlara istiqamət vermək məqsədi ilə PD-1/PD-L1 mexanizmi, rolu və bədxassəli şişlərin müalicəsində PD-1/PD-L1 inhibitorlarının tətbiqi, perspektivləri və problemləri haqqında məlumatlar verilir.

Açar sözlər: PD-1, PD-L1, bədxassəli şişlərin immunoterapiyası

Ключевые слова: PD-1, PD-L1, иммунотерапия рака

Keywords: PD-1, PD-L1, cancer immunotherapy

Xərçəng hüceyrələri normal hüceyrələrdən fərqli olaraq, immun nəzarətdən “qaçabilmə” qabiliyyəti hesabına daha sərbəst və nəzarətsiz yaşaya bilirlər. Son araşdırmalar göstərdi ki, şiş mikromühitində hüceyrələrin immun nəzarətdən qaçışı çox çeşidli və olduqca qarışıq mexanizmlərlə mümkün olur. Bunlardan ən əhəmiyyətli olanlardan biri proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü-1 reseptoru (PD-1) və onun liqandına (PD-L1) təsiridir. Bəzi şiş hüceyrələrinin sintez etdiyi PD-L1 liqandı T-limfositlərin PD-1 reseptoru ilə birləşərək immun müdafiə sistemini blokada edir, şiş hüceyrələrini “gözə görünməz” vəziyyətə gətirir. Nəticədə, T-limfositlər apoptoza uğrayır və immun sisteminin cavab reaksiyası inhibə olunur [1].

           Şəkil 1.

Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü reseptoru-1 Tasuku Honjo və həmkarları tərəfindən 1992-ci ildə Kyoto Universitetində kəşf edilmişdir [2]. PD-1 288 amin turşudan ibarət, B7-CD28 reseptor ailəsinə məxsus, T,B-limfositlərin, monositlərin, dendritik hüceyrələrin və natural killer (NK) hüceyrələrin səthində ekspressiya olunan, onların aktivasiyası və apoptozunda  əsas rol oynayan, limfositlərin differensiasiyasında iştirak edən, immunoqlobulinlər fəsiləsinə aid tip 1 transmembran zülaldır. Bu reseptorun 2 liqandı var: PD-L1 və PD-L2. Adına baxmayaraq, PD-1 birbaşa hüceyrə ölümünə səbəb olmur, lakin hüceyrə böyümə faktorlarını və onların həyati siqnallarını zəiflədir. Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü liqandı-1 (PD-L1) B7-H1 və ya CD274 kimi də tanınır, 290 amin turşudan ibarət transmembran zülaldır, T-limfositlərdə PD-1 ilə birləşir, bununla da onların funksiyasını inhibə edir, sitokin istehsalını azaldır. Bir neçə tədqiqatlar göstərir ki, PD-L1 normal fizioloji şəraitdə badamcıqlarda, plasentar sinsitiotrofoblastda, monositlərdə və ağciyərlərdə ekspressiyada olunur, immun tolerantlıqda iştirak edir [3,4]. Bundan əlavə, PD-L1 müxtəlif xərçəng növlərində, o cümlədən, urotelial xərçəngdə, mədə-bağırsaq sisteminin xərçənglərində, ağciyər, süd vəzi xərçəngində, melanomada, həmçinin şiş mikromühitində şişi infiltrasiya edən limfositlərdə (TILs, tumor-infiltrating lymphocytes) ekspressiya olunur. Hazırda PD-1/PD-L1 müxtəlif xərçəng növlərində immun nəzarət nöqtələrinin blokadası üçün əsas terapevtik hədəfdir [5-7]. Bu günə qədər aparılan kliniki sınaqlar çox uğurlu olmuşdur. Bu məqalədə xərçəng müalicəsində PD-1/PD-L1 blokadasına dair son kliniki tədqiqatları ümumiləşdiririk.

PD-1/PD-L1 inhibitorlarının xərçəng müalicəsində kliniki tətbiqləri

Fundamental araşdırmaların işığında deyə bilərik ki, PD-1/PD-L1 inhibitorlarının klinik istifadəsinə 2006-cı ildə ABŞ-da başlamışdır [8]. Bu günə kimi, 20-yə qədər xərçəng növündə 200-dən çox kliniki tədqiqat aparılmışdır. Müxtəlif xərçəng növlərində aparılan tədqiqatların xülasəsi aşağıda verilmişdir (Cədvəl 1.) [9-12].

Yumurtalıq xərçəngi (YX) qadın reproduktiv sisteminin bədxassəli şişləri arasında ən pis proqnoza və ən yüksək ölüm nisbətinə malik növü hesab edilir. Müalicə taktikasının çatışmazlıqları və yüksək residiv faizləri, xüsusilə də metastatik YX-də yeni terapevtik taktikalara ehtiyacı olan klinik problem olmaqda davam edir. YX-nin 90%-ni epitelial şişlər təşkil edir. Beynəlxalq təsnifata əsasən, yumurtalıq xərçənginin 5 əsas forması ayırd edilir: Aşağı differensiasiyalı seroz karsinoma (HGSC-high grade serous carcinoma, 70%), endometrioid karsinoma (EC-endometrioid carcinoma, 10%), şəffafhüceyrəli karsinoma (CCC-clear cell carcinoma, 6-10%), yüksək differensiasiyalı seroz karsinoma (LGSC-low grade serous carcinoma, <5%) və musinoz karsinoma (MC-mucinous, 3-4%). Digər bir təsnifata görə, yumurtalığın epitelial şişləri 2 tipə bölünür: Tip I və tip II. Tip I-ə LGSC, EC, CCC, MC, tip II-yə isə HGSC aiddir.

Wilasinee Nhokaew və həmkarlarının apardığı tədqiqatın nəticələrinə görə, tədqiqata daxil edilən YX xəstələrinin 63%-də PD-L1 hiperekspressiyası müşahidə olunmuşdur. YX-nin hər iki tipində PD-L1 ekspressiyası səviyyəsinə görə böyük fərqlər olmamışdır, lakin tip I-də proqnoz baxımından PD-L1 hiperekspressiyası olan xəstə qrupunda pis proqnozla bağlı olduğu halda, tip II-də bu qanunauyğunluq müşahidə olunmamışdır. Ona görə də hələ klinik sınaqların aparılması davam etdirilir və əlavə tədqiqatlara ehtiyac duyulur [13, 14].

Cədvəl  № 1.

 

 

PD-1/PD-L1 inhibitorlarının perspektivləri və problemləri.

Bütün bu tədqiqatlardan toplanmış məlumatlar aşkar etmişdir ki, PD-1 inhibitorlarının şişəleyhinə cavab faizi elə də yüksək deyil. Ona görə də PD-1 inhibitorları ilə bağlı bir neçə məsələnin həllinə təcili ehtiyac vardır.

Birincisi, PD-1 inhibitorlarının şişəleyhinə təsirini artırmaq üçün ənənəvi kimyaterapiya, hədəf terapiya, radioterapiya və başqa növ immunoterapiyalar ilə ən effektiv kombinasiyası tapılmalıdır. Hal-hazırda PARP inhibitorları ( poly ADP ribose polymerase – olaparib və cediranib) ilə və ya RCC-də multi-kinaza inhibitoru (sunitinib) ilə, yerli radioterapiya  ilə kombinasiyalı müalicəsinin kliniki sınaqları hazırda davam edir. Xüsusilə də, metastatik melanomada iki immun nəzarət nöqtəsi inhibitorunun - nivolumab və ipilimumabın kombinasiyalı istifadəsi tək dərman istifadəsi ilə müqayisədə ümumi yaşama göstəricisini artırır. Belə ki, ümumi yaşama göstəricisi nivolumab ilə müalicə alan qrupda 36.9 ay, ipilimumab ilə olan qrupda 19.9 ay, nivolumab+ipilimumab ilə müalicə alan qrupda 60.0 ay olmuşdur [15, 16].

İkincisi, PD-1 yolunun inhibitorları çox bahadır, buna görə də, PD-1/PD-L1 inhibitorlarının tətbiqinin inkişafı üçün növbəti vacib addım müvafiq prediktiv biomarkerlərin seçilməsidir ki, bu, müalicənin maliyyə cəhətdən səmərəliliyini əsaslandırır. Bəzi tədqiqatlar bir neçə biomarkeri müəyyən etmişdirlər: şiş hüceyrələrində PD-L1 ekspressiyası, TILs, şiş hüceyrələrində mutasiyaların rastgəlmə tezlikləri və şişin antigen-spesifik T-hüceyrələrinin müxtəlifliyi.

PD-L1 və TILs. Kliniki sınaqların məlumatları göstərdi ki, PD-1/PD-L1 inhibitorlarının terapevtik effektivliyi şişin PD-L1 ekspressiyası ilə birbaşa əlaqəlidir [17, 18]. Bundan başqa, melanoma və sidik kisəsi xərçəngində təkcə şiş hüceyrələri deyil, həm də TILs sayı və T-limfosit / PD-L1 nisbəti və ya PD-1 ekspressiyası terapevtik effektivliyin göstəricisi kimi istifadə olunur [19]. Başqa sözlə, PD-1/PD-L1 inhibitorlarının effektləri o zaman üzə çıxır ki, şiş hüceyrələri və immun hüceyrələr bir araya gəlsinlər və PD-1 yolunun vasitəçilik etdiyi xərçəng-immunsupressiv vəziyyət yaransın [20].

PD-1 reseptoru və gen mutasiyaları arasında əlaqə. 30 xərçəng növündən 7042 nümunəni əhatə edən The Cancer Genome Atlasa görə, gen mutasiyalarının rastgəlmə tezliyi aşağıdakı ardıcıllıqladır: melanoma, yastıhüceyrəli ağciyər xərçəngi, ağciyərin adenokarsinoması, sidik kisəsi xərçəngi, mədə xərçəngi və qida borusu adenokarsioması. PD-1/PD-L1 inhibitorlarının terapevtik effektivliyinin yüksək olması somatik gen mutasiyaları olan xərçəng növlərində gözlənilir. Başqa sözlə, çoxsaylı mutasiyaları olan xərçəng növlərində mütləq çoxsaylı mutant xərçəng anitgenləri ekspressiya olunur ki, PD-1 yolu vasitəsilə immunsupressiya həmin mutant antigenləri xüsusi olaraq tanıyan T-hüceyrələrin iştirakı ilə baş verir. Buna görə də, PD-1yolunun inhibitorları bu hallarda istifadə olunan perspektivli dərmanlar qrupunu təmsil edir [21, 22].

Üçüncüsü, kəskin immunoloji əlavə təsirləri idarə etməyi öyrənmək lazımdır. PD-1 və PD-L1 inhibitorlarının hər ikisinin dərmanla bağlı əlavə təsirlərinə (ƏT) yorğunluq, səpki, diarreya, qaşınma, iştahanın azalması, artralgiya və ürəkbulanma aiddir. İmmunitetlə bağlı əlavə təsirlərinə isə (ibƏT) dermatit, kolit, hepatit, vitiliqo və tiroidit kimi əlamətlər xəstələrin təxminən 10%-də qeydə alınmışdır. Nadir, lakin həyatı təhlükəsi olan ibƏT-lərə pnevmoniya, perforasiya ilə müşayiət olunan kolit, anafilaktik şok, tip 1 diabet, kəskin dəri reaksiyaları, immun trombositopeniya, kortikosteroid müalicəsindən sonra neytropeniya və sepsis, ensefalopatiya və nevroloji əlamətlər, Guillain-Barre sindromu, mielit, miokardit və ürək çatışmazlığı, kəskin adrenal çatışmazlıq və nefriti aid etmək olar [23,24]. Bütün bunlara əsaslanaraq, ibƏT-lərin identifikasiyası, erkən müdaxiləsi və idarə olunması üçün təlimatlar və xüsusi alqoritmlər işlənib hazırlanmışdır. İmmunitetlə bağlı əlavə təsirlər baş verdikdə diaqnozu təsdiqləmək üçün vaxtında qiymətləndirmə aparılmalı və lazımi tədbirlər (venadaxili kortikosteroidlər, effekt olmazsa, anti-şiş nekroz faktor – infliximab kimi immunsupressiv dərmanlar) görülməlidir [25]. 

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Cəmil Ə. Əliyev, İsa H. İsayev. İmmuno-onkologiya: bioloji əsasları, müasir vəziyyəti, şüa müalicəsi ilə birlikdə istifadə perspektivləri. Bakı, 2022, s.10-11
2.Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H et al (2002) Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 11:991–998
3.Kythreotou A, Siddique A, Mauri FA, et al., Pd-L1. J Clin Pathol. 2018;71(3):189–194. doi: 10.1136/jclinpath-2017-204853.
4.Hamanishi J, Mandai M, Iwasaki M, et al., Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(9):3360–3365. doi: 10.1073/pnas.0611533104.
5.Okazaki T, Honjo T (2007) PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol 19:813–824
6.Dong H, Strome SE, Salomao DR et al (2002) Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 8:793–800
7.Curiel TJ, Wei S, Dong H et al (2003) Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity. Nat Med 9:562–567
8.Brahmer JR, Drake CG, Wollner I et al (2010) Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 28:3167–3175
9.Robert C, Schachter J, Long GV et al (2015) Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 372:2521–2532
10.Rizvi NA, Mazières J, Planchard D et al (2015) Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 16:257–265
11.Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 373:123–135
12.Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al (2015) Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 373:1803–1813
13.WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female Genital Tumours: WHO Classification of Tumours, 5th ed.; IARC: Lyon, France, 2020; Volume 4.
14.Wilasinee Nhokaew, Pilaiwan Kleebkaow, Nipon Chaisuriya, Chumnan Kietpeerakool (2019). Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) Expression in Epithelial Ovarian Cancer: A Comparison of Type I and Type II Tumors
15.Chinai JM, Janakiram M, Chen F et al (2015) New immunotherapies targeting the PD-1 pathway. Trends Pharmacol Sci 36:587–595
16.Clinical Trials. gov. NCT02484404
17.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al (2012) Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366:2443–2454
18.Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M et al (2014) Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature (Lond) 515:563–567
19.Taube JM, Anders RA, Young GD et al (2012) Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med 4:127–137
20.Garber K (2015) Predictive biomarkers for checkpoints, first tests approved. Nat Biotechnol 33:1217–1218
21.Alexandrov LB, Nik-Zainal S, WedgeDC et al (2013) Signatures of mutational processes in human cancer. Nature (Lond) 500:415–421
22.Pardoll M (2015) The ABCs of cancer immunotherapy. 2015 ASCO Annual Meeting, Education Session
23.Naidoo J, Page DB, Li BT et al Toxicities of the antiPD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol (2015) 26:2375–2391
24.Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of Immune Checkpoint Blockade Dysimmune Toxicities: a collaborative position paper. (2015) Ann Oncol. pii: mdv623 [Epub ahead of print]
25.Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al (2012) Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366:2455–2465