UŞAQLARDA BRONXİAL ASTMANIN FORMALAŞMASININ PATOFİZİOLOJİ PROSESLƏRİ

14-06-2022

Açar sözlər:astma,uşaqlar,patogenez

Bronxial astma  qlobal tibbi-sosial problem təşkil edir ki, bu da  onun ağır formalarının formalaşması mexanizmlərinin  gələcəkdə öyrənilməsi və  xəstəliyin gedişi üzərində nəzarətin  aparılması metodlarının axtarılması zərurətini yaradır.  Bronxial astmanın patogenezinin həlqələrinə ekzogen və endogen amillərin təsiri aktiv şəkildə tədqiq edilir [1,2,3]. Lakin  xəstəliyin formalaşmasının bir çox mərhələləri və gedişinin modifikasiyaları hələ də mübahisəli olaraq qalır. Müasir təsəvvürlərə görə, BA-nın inkişafının əsasında bronxlarda gedən xronik iltihab prosesi durur ki, bronxial obstruksiyanın  4 komponenti (formaları) onunla bağlıdır [4 ] : 1) kəskin obstruksiya - bronxların saya əzələlərinin spazmı ilə şərtlənmişdir, 2)  yarımkəskin obstruksiya -  bronxların selikli qişasının ödemi nəticəsində baş verir, 3) xronik obstruksiya -  bronxların, əsas etibarilə terminal şöbələrin qatı  (özlü) şirə ilə tutulması, 4) geriyədönməyən (sklerotik) -  xəstəliyin uzunmüddətli və ağır gedişi zamanı bronxların divarında skerotik dəyişikliklərin inkişaf etməsi nəticəsində  baş verir.

  BA-nın inkişaf mexanizmlərinə allergik iltihabın inkişaf etməsi, hiperreaktivliyin, bronxların obstruksiyasının formalaşması və remodelləşdirilməsi aiddir.  Allergik iltihab  orta diametrli bronxlarda formalaşır və epitelin deskvamasiyası, qədəhəbənzər hüceyrələrin hiperplaziyası, kollagenin çökməsi nəticəsində bazal membranın qalınlaşması,  selikli və selikaltı qatın eozinofillər və limfositlərlə  infiltrasiyası, selikli qişanın ödemi, damar keçiriciliyinin artması,  əzələ qatının hipertrofiyası ilə müşayiət olunur.  Hazırda BA-nın patogenezində yuxarı və aşağı tənəffüs yollarının iltihablaşmasının təsiri barəsində  məlumatlar əldə olunmuşdur. BA zamanı allergik və qeyri-allergik rinit  risk amillərinə aid edilir.  Xronik rinosinusit və burnun polipozu  BA zamanı yanaşı gedən xəstəliklərdən ola bilər.  Xronik rinosinusit və burnun polipozu, allergik rinit olan xəstələrdə endoskopiyanın aparılması zamanı bronxospazm əlamətləri, biopsiya zamanı - selikli qişaların eozinofil infiltrasiyası, İL3, İL5, İL4, QM-KSF sitokinlərin, Staphylococcus aureus B enterotoksinin sintezinin artması  aşkar edilir.  Əzələlərdə aparılan in vitro təcrübələrində  B enterotoksinin buruna yeridilməsi  selikli qişaların eozinofil infiltrasiyasını gücləndirmişdir [5,6].

 Aşağı tənəffüs yollarının iltihabı, hər şeydən əvvəl genetik meylliyin,  ətraf mühitin təsiri və çox güman ki,  mikrobiomanın və metabolitin (bioloji sistemlərdə aşağımolekulyar molekullar) dəyişikliklərinin birgə təsadüf etməsi üzündən meydana gəlir [7]. Astma xəstələrinin əksəriyyətində  2-ci tip iltihab inkişaf edir və o, 2-ci tip T-limfosit yardımçı-hüceyrənin şərəfinə belə adlandırılmışdır. 2-ci tip iltihab müəyyən profilli   sitokinlərin (IL -4, IL-5 və IL-14 interleykin)  və iltihab  hüceyrələri (eozinofillər, tosqun hüceyrələr, bazofillər, 2-ci tip T-helper limfositlər və E immunoqlobulin [IgE] – plazmatik hüceyrələrin hasil edilməsi) ilə bağlıdır [8].  2-ci tip iltihab  adətən allergik xəstəliklər, eozinofil pozğunluqlar və parazitar infeksiyalar zamanı müşahidə edilir. Həmçinin müəyyən edilmişdir ki, tənəffüs yollarının epitelial hüceyrələri sitokinlərin  vasitəsilə (İL-25, İL-33 və  timusun stromal limfopoetini) 2-ci tip iltihabın tənzimlənməsində böyük rol oynayılar  [8].

 Allergik iltihabın inkişaf etməsi zamanı 4  mərhələ ayırd edilir [5, 6]:

-effektor-hüceyrələrin (bazofillər, eozinofillər, tosqun hüceyrələr) fəallaşması, spesifik IgE-nin allergenlə birləşməsi,  1-ci və 2-ci tip  Fcε reseptorlar vasitəsilə kompleksin hüceyrələrdə  fiksə olunması (Fcε R1, 2) və iltihab mediatorlarının (histamin, serotonin, leykotrienlər, xemokinlər və s.) xaric edilməsi;

-iltihab hüceyrlərinin bronxların divarına  miqrasiya etməsi;

-bronxların divarının T-limfositlər, dendrit hüceyrələri ilə  infiltrasiyası, sitokinlərin sintezi;

-effektor funksiyaların yerinə yetirilməsi, seliyin həddən artıq hasil edilməsi (hiperhasili), epitelial hüceyrələrin apoptozu, bronxların remodelləşdirilməsi.

T-limfositlər  BA-nın patogenezində aktiv iştrak edirlər. Məlumdur ki,  allergik xəstəliklər zamanı  immun cavabın Th2-tipi üstünlük təşkil edir. BA-nın başlıca patofizioloji əlaməti  bronxial divarda  iltihab prosesinin inkişaf etməsi nəticəsində bronxların hiperreaktivliyinin olması hesab edilir.  Bronxların hiperreaktivliyinin dərəcəsi   iltihab prosesinin ifadə dərəcəsi,  yayılma səviyyəsi və müvafiq olaraq bronxial astmanın ağırlıq dərəcəsi ilə sıx bağlıdır .

 Bronxial astmanın ağırlıq dərəcəsi ilə periferik qanın limfositlərinin sayı arasında  tərs korrelyasiya asılılığı aşkar edilmişdir [3,9]. İmmunitetin humoral həlqəsində  baş verən dəyişikliklər daha çox IgE-nin sintez olunması ilə şərtlənmişdir və o immunqlobulinlərin miqdarının artması ilə bağlıdır ki, onlar təcili tip hiperhəssaslıq reaksiyasını həyata keçirirlər [10,11]. Qanunauyğun haldır ki,  atopik bronxial astmanın gedişi üzərində nəzarət aparılmadıqda (iltihabın persistensiyası nəticəsində)  IgE-nin  hiperhasili müşahidə edilir. IgA-nın allergenləri birləşdirmək və bununla  allergik reaksiyaların  (o cümlədən  atopik  bronxial astma zamanı) allergen-spesifik immun mexanizmlərində  iştirak etmək  qabiliyyəti böyük əhəmiyyət daşıyır. IgA selektiv defisiti atopiya olan pasiyentlər üçün səciyyəvidir [10,12].

Bronxial astma (BA) – tənəffüs yollarının  (TY)  xronik xəstəliyi olub, xronik iltihab ilə səciyyələnərək, klinik olaraq təkrarlanan  xırıltılı tənəffüs  epizodları ilə reallaşır, döş qəfəsində ağırlıq və öskürək (xüsusilə axşam və ya səhər vaxtlarında) ilə təzahür edir. Bu simptomlar bronx ağacının yayılmış geriyədönən obstruksiyası ilə müşayiət olunurlar.   Bu patologiya zamanı  korrekt  farmakoloji terapiyanın təyin edilməsinin, düzgün yanaşmanın, diaqnostikanın əhəmiyyəti şübhəsiz böyükdür [13,14], belə ki, bu, yekunda müxtəlif funksional pozulmalara, həyat keyfiyyətinin pisləşməsinə və pasiyentin ölümünə gətirib çıxara bilər.

Bu diaqnozlu pasiyentə düzgün yanaşmanın  əhəmiyyətinin sübutu  qismində  Malmström K. et al. (2017) tədqiqatlarını misal gətirmək olar:  tam müalicə almamış BA olan pasiyentlərdə   retikulyar bazal membranın  qalınlaşması və  yuxarı tənəffüs yollarının  saya əzələ liflərinin ümumi sahəsinin (%) artması nəzərə çarpmışdır [15,16]. Bu xəstəlik zamanı iltihabın inkişaf etməsində tosqun hüceyrələr (TH), eozinofillər və T-limfositlər mühüm rol oynayırlar. Hazırkı gündə BA-nın etiopatogenezində respirator infeksion amillərin kifayət qədər böyük əhəmiyyət daşıması şübhəsizdir [17,18]. Bugüngü gündə bioloji modelləşdirmə adlandırılan tədqiqatların (onların in vitro və in vivo aparılması mümkündür) həyata keçirilməsi virus agentlərini BA-nın residivlərini provokasiya edən amillər qismində  nəzərdən keçirməyə  imkan verir ki, bu da xəstəliyin bir çox aşağıdakı mühüm həlqələrini dəqiqləşdirməyə kömək edir:

-respirator yolun epitelial hüceyrələrinin yoluxması (bu, endogen iltihab amillərinin  təsiri ilə müşayiət olunur)  iltihab prosesinin güclənməsinə və TY-nin obstruksiyasına gətirib çıxarır [19];

-sitokin disbalansı (interleykin-10 (İL-10) miqdarının azalması və interleykin -4, -5, -13 (İL-4, -5, -13) səviyyəsinin artması [20];

-interferon - γ (İF- γ)  səviyyəsinin azalması [21].

Hüceyrəarası adheziya-1 molekulu (ICAM-1) immunqlobulin superailəsinin qlikoproteidinin transmembran reseptoru olub,  endoteliositlərin, epiteliositlərin, leykositlərin və neytrofillərin membranlarında  vardır.  ICAM-1 mühüm fizioloji rolu  immun sistemin hüceyrələri arasında qarşılıqlı əlaqənin təmin olunması hesab edilir. Mənfi  cəhət odur ki,  ICAM-1 mahiyyət etibarilə  insanın  rinovirusu üçün «giriş qapısı»dır [22]. BA-nın gedişinə virus agentlərinin təsirinin  reallaşmasında və  xəstəliyin patogenezində ICAM-1-nin rolu kifayət dərəcədə maraqlıdır, belə ki, rinovirus bilavasitə T-limfositlərdə yerləşmiş ICAM-1 ilə birləşir və bu fakt sonuncuların funksiyalarının aktivləşməsində müəyyən rol oynayır [23]. 

       Sitokinlər (SK) -  hormonabənzər zülalların böyük qrupudur, buraya orqanların müxtəlif sistemlərinə  təsir göstərən  xemokinlər, interleykinlər, şişin nekrozu amili və s. daxildir [24,25].

       Antenatal və məktəbəqədər amillər  məktəbəqədər astmanın və məktəb yaşlı eozinofil astmanın şiddətlənməsinin aşkar edilməsinin  mühüm  amillərindəndirlər. Eozinofil astmaya dair ənənəvi baxışlar ondan ibarətdir ki,  tənəffüs yollarının iltihabı  fundamental patologiya, tənəffüs yollarının iltihabı və hiperhəssaslıq isə ikincili  patologiya sayılır; mahiyyətcə, bu, 3 paralel proseslərdir.  Erkən virus infeksiyası (və getdikcə daha çox etiraf edilən bakterial infeksiya)  astmanın gedişatında mühüm rol oynayır.  Anomal immun funksiya barəsində məlumatlar vardır ki,  buna virus infeksiyasının başlanmasına qədər sitokinlərin qana atılması aiddir. Lakin virus infeksiyaları həmçinin  sahibin immun sisteminə  də uzunmüddətli təsir göstərə bilərlər və  virus infeksiyasının müsbət və mənfi təsirləri barəsində verilən məlumatlar bir-birinə ziddirlər. Böyük yaşlı uşaqlarda və böyüklərdə  astmatik epitelial hüceyrələr virus infeksiyasına qarşı interferonun reaksiyasının pozulmasını nümayiş etdirirlər, lakin  yalnız 2-ci tip nəzarət olunmayan iltihab zamanı o deməkdir ki, bu, ikincili  hadisədir.  Həmçinin anadangəlmə immun sistemi  çox gecikmiş astma və atopiya ilə əlaqələndirən etibarlı məlumatlar vardır. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar onu göstərir ki, müxtəlif  mikrobioloji mühitdə  yüksək endotoksinin təsirləri  epitelial alarmin İL-33 vasitəsilə modulyasiya oluna bilərlər. Əvvəllər  yalnız virus infeksiyası   mühüm hesab edilirdi, hazırda isə  yuxarı tənəffüs yollarının   erkən bakterial kolonizasiyası ön plana çıxır ki, bu da TH1 / TH2 / TH17  sitokinlərin sekresiyasının qarışıq patterni və qeyri-qənaətbəxş uzaq fəsadlarla bağlıdır. Ümumilikdə bu məlumatlar onu sübut edir ki,  ən erkən  sitokin və xemokin siqnalları  bronxial  epitelial hüceyrələrin funksiyasının və onların viruslar və mikrobioma ilə qarşılıqlı əlaqəsinin öyrənilməsi nəticəsində bəlli olur (26).

Virus-induksiyalı astmanın şiddətlənməsi fonunda sitokin şəbəkəsində baş verən dəyişikliklərdən danışdıqda,  onu qeyd etmək lazımdır ki, immun və iltihabi reaksiyalar silsiləsinin başlanmasının çıxış nöqtəsi virusun hüceyrəyə daxil olması və sonra onun replikasiyası sayılır. Bu, çoxlu sayda iltihabönü interleykinlərin  (İL-4, -5, -6, -8, -13, -25) hasil edilməsinin artmasına gətirib çıxarır  [27,28].

İL-4 – iltihab  prosesində aktiv şəkildə iştirak edən SK olub,  Th2 proliferasiyasını gücləndirir, Th1  proliferasiyasını və Th1-şərtlənmiş immun cavabı zəiflədir. İL-4-nin bioloji funksiyaları  hüceyrənin nüvəsinə siqnalları ötürən onun öz reseptoru – İL-4R ilə qarşılıqlı əlaqəsi vasitəsilə realizasiya olunur.  İL-4R  2 heterogen subvahidlərdən (alfa- və qamma-zəncir) təşkil olunmuş zülaldır [29].  İL-4  İL-13 ilə sıx qarşılıqlı əlaqədədir. Hər 2 sitokin TH tərəfindən hasil edilir ki, bu zaman  məhz İL-4  onlarda İL-13 istehsalını fəallaşdırır. Onlar birlikdə damar şəbəkəsinə təsir göstərir və onu histaminə, trombosit aktivləşdirən amilə və ya leykotrienlərə qarşı həssas edirlər.  İL-13 hiperhasili  də həmçinin  TY-nin hiperreaktivliyinin, eozinofil iltihabın inkişaf etməsinə, IgE-nin miqdarının yüksəlməsinə, seliyin hipersekresiyasına və subepitelial skleroza şərait yaradır. İL-13 astma zamanı TY-nin  patoloji remodelləşdirmə makerlərindən biri hesab edilir [30].

 İL-5 mediatorundan danışdıqda,  əvvəlcə  «eozinofiliya» terminini yada salmaq lazımdır. Eozinofiliya -  periferik qanda eozinofillərin səviyyəsinin yüksəlməsidir.  BA zamanı eozinofiliya  adətən TY-nin eozinofil iltihabı və TY-nin divarlarının remodelləşdirilməsi,  subepitelial bazal membranın qalınlaşması ilə müşayiət olunur. Bu baxımdan İL-5-nin əhəmiyyəti ondan ibarətdir ki, bu SK  eozinofillərin diferensiasiyası, yetişməsi və qana miqrasiya etmələri üçün vacibdir [31].

  İL-6 - kiçik ölçüyə malik qlikoproteid olub, makrofaqlar, dendrit hüceyrələri, TH, neytrofillər, fibroblastlar, astrositlər, epiteliositlər tərəfindən hasil edilir.  Bu SK-nin həddən artıq hasil edilməsi  müxtəlif səbəblərlə determinə oluna bilər, lakin  stress və ya zədələnməyə qarşı reaksiya daha universal sayılır. Bu mərhələdə belə fikir söylənilir ki, İL-6 bir halda BA-nın inkişafının səbəbi ola bilər,  digər halda isə  yalnız  patogenetik mexanizmlərdən biri ola bilər [32, 33]. 2017-ci ildə Cui A.H. və başq. tərəfindən belə bir tədqiqat işi dərc edilmişdir: onun gedişində tədqiqatçılar 2233 uşağı müayinə etmişlər (1158 – astmalı uşaqlardan ibarət qrup, 1075- sağlam uşaqlardan ibarət kontrol qrup). İmmunferment analizin köməyi ilə  aparılan işin gedişində İL-4, -6, -12 səviyyəsi təyin edilmişdir.  Bu tədqiqat işinin  nəticəsi  uşaqlarda İL-4, -6 yüksək səviyyələri və BA arasında qarşılıqlı əlaqənin təsdiq edilməsi olmuşdur [34].

 İnterleykin -19 (İL-19) İL-10 ailəsinə daxildir,  əsas etibarilə  monositlərdə və B-limfositlərdə əmələ gəlir.  Molekulu İL-20  ilə homolojidir və onun reseptor kompleksi ilə birləşir  ki, bu da  siqnal zülalının - transkripsiya 3 aktivatorunun (STAT3) aktivləşməsinə gətirib çıxarır   [35]. Siçanın İL-19  in vivo ŞNA-a və İL-6 ifrazını stimulyasiya edir, apoptozu, monositlər tərəfindən oksigenin fəal formalarının hasil olunmasını induksiya edir.  Həmçinin İL-19  -   aktivləşdirilmiş T-helperlər tərəfindən İL-4, İL-5, İL-10 və İL-13  interleykinlərin ekspressiyasını induksiya etməklə 2-ci tip T-helperlərə  modulyasiyaedici təsir göstərir [36]. İL-19 pleyotrop immunmodulyasiyaedici (o cümlədən  bronxial patologiya zamanı) təsirə malikdir [37]. Eksperimental modeldə bronxial astma olan pasiyentlərin qanında İL-19 miqdarının  kontrol qrupla  müqayisədə xeyli artması qeydə alınmışdır [38].

 ŞNA- a  - SK ailəsinin daha bir nümayəndəsi olub,  sistem təsirə malikdir və orqanizmin müdafiəsində, iltihab prosesində və apoptozda mühüm rol oynayır. Fərdin immunitetinin tənzimləyicisi qismində  bu mediatordan danışdıqda, biz  bu prosesdə onun ikili rol (bir tərəfdən iltihabönü mediator, digər tərəfdən  – immunsupressor) oynadığını aydın başa düşməliyik. Pasiyentlərdə onun sistem təsiri  güclü  iltihab reaksiyasının inkişaf etməsi ilə – septik şok və «sitokin fırtınası»nın inkişaf etməsinə qədər -  xarakterizə olunur, onun konsentrasiyasının lokal artması isə  yerli iltihab əlamətlərinin baş verməsi ilə şərtlənir.  Allergik xəstəliklərin, xüsusilə də BA-nın patogenezində bu SK-nin əhəmiyyəti yüksəkdir [39; 40]. Həmçinin onun İL-8 ilə qarşılıqlı əlaqəsini qeyd etmək lazımdır. Jiang X.G. və əməkdaşları apardıqları  tədqiqat işində (2017)  ŞNA- α  və İL-8 səviyyəsinin  artmasının BA-nın inkişaf etməsi və şiddətlənməsi ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu qeyd edirlər  [41].

İL-13 - BA zamanı TY-nun hiperreaktivliyinin inkişaf etməsini induksiya edən və bronxların saya əzələlərinin yığılma qabiliyyətinə təsir göstərən əsas mediator kimi səciyyələndirmək olar. Həmçinin astmanın patogenezinə  bu İL-nin təsiri RhoA  silsiləsi  genlərinin ekspressiyasının stimulyasiyası ilə özünü büruzə verir [42,43].

 İL-25 - Th2- hüceyrə cavabının tənzimlənməsində mühüm rol oynayan İL-17 ailəsinin üzvüdür. İL-25  hasil edilməsi  Th2, TH, alveolyar makrofaqlar, təbii T-killerlər, bazofillər, eozinofillər və endotelin hüceyrələri, xüsusilə respirator yolun epiteliositləri tərəfindən  baş verir. Bu SK  həmçinin qanda bir çox SK-nin, məsələn, İL-4, 5, 13 konsentrasiyasına dolayı təsir göstərir – onların sekresiyası  Th2 ilə həyata keçirilir. O da məlumdur ki, Th2– astma və digər hiperhəssaslıq reaksiyaları ilə bağlı olan xronik iltihab prosesinin inkişaf etməsinə  şərait yaradır.  ŞNA-a -da olduğu kimi, orqanizmə təsiri  zamanı bu SK-də  bəzi effektor dualizm nəzərə çarpır:  iltihabın induksiyası və iltihabəleyhinə effekt.  Bu SK-nin təsirlərinin reallaşması onun molekulyar reseptoru İL-17 BR ilə qarşılıqlı təsiri vasitəsilə  baş verir [44].

 Müasir dövrdə  BA-nın immunpatogenezində  xemokinlər və onların reseptorları mühüm rol oynayır. BA zamanı iltihab hüceyrələrinin fəallaşmasına  bir çox xemokinlər cəlb olunurlar. Əldə olunan məlumatlara əsasən, BA zamanı iltihab prosesində  >50 xemokinlər iştirak edirlər ki, onlar > 20 səthi reseptorları fəallaşdırırlar [45]. Bəzi xemokinlər  bir sitokinə qarşı  seçici təsir göstərirlər, digərləri isə qohum sitokinlərlə qarşılıqlı əlaqəyə girmək qabiliyyətinə malikdirlər. Xemokinlər allergenə qarşı cavab reaksiyasının finalını formalaşdıraraq zəncirə təsir edirlər. Beləliklə, ingibitorlar  daha çox və ya az effektiv ola bilərlər ki, bu da  iltihab prosesinin inkişaf kinetikasından asılıdır [46].

  Bəzi xemokinlər, o cümlədən eotaksin (CCL11), eotaksin-2 (CCL24), eotaksin-3 (CCL26), CCL5 – ekspressiyanın aktivasiyasının  tənzimlənməsinin və normal T-hüceyrələrin sekresiyasının molekulları (RANTES) və CCL13 MCP-4,  bütün eozinofillər üçün ümumi CCR3 reseptoru fəallaşdırırlar. Allergenin təsiri zamanı   eotaksinə qarşı neytrallaşdıran AT ağciyər eozinofiliyasının səviyyəsini  aşağı salır, həmçinin  bronxial hiperreaktivlik hallarını  azaldır. Bəzi ingibitorlar  CCR3,  o cümlədən  UCB35625, SB297006 və SB328437,  tənəffüs yollarında eozinofillərin sayını aşağı salmışlar [47]. Xemokinlərin bu qrupundan olan  ingibitorlar dərman vasitələri qismində klinik sınaqlardan keçirlər.  Belə hesab edirlər ki, CCR3-xemokinlər  əsas etibarilə eozinofillərə təsir göstərirlər, lakin  onların Th2-hüceyrələrə və tosqun hüceyrələrə təsir etməsi barəsində də məlumatlar vardır. Xemokinlərin ingibitorları  geniş təsir spektrinə malikdirlər ki, bu da  BA-nın müalicəsi zamanı onları perspektiv vasitələrə çevirir. Bununla əlaqədar olaraq  xemokinlərin təsir etdiyi hədəf-hüceyrələr  böyük maraq doğurur [26].

 RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted) əsasən T-yaddaş hüceyrələrini cəlb edir və  interleykin-2 vasitəsilə T-hüceyrələrə, eozinofillərə, bazofillərə güclü xemotaksik təsir göstərir, həmçinin  histaminin xaric edilməsini təmin edir. Öz təsirini CCR1, CCR3 və CCR5 reseptorların birləşməsi yolu ilə həyata keçirir ki, bu da  həm  infeksion, həm də allergik iltihabda onun iştirakını şərtləndirir [48]. Virus infeksiyaları zamanı immun cavabın fəallaşmasında  bütün adları çəkilən xemokinlər arasında RANTES daha yaxşı öyrənilmişdir. Mahalingam S. et al. (2003) məlumatlarına əsasən, bronxların epitelial hüceyrələrində RS-virusun persistensiyası  RANTES ekspressiyasının artmasına gətirib çıxarır. [49]. Hüceyrələrdə adenovirus infeksiyasının olması da həmçinin RANTES ekspressiyasını stimulyasiya edir.

Beləliklə, hazırkı gündə tənəffüs sisteminin xəstəliklərinin, xüsusilə də bronxial astmanın,  erkən və effektiv diaqnostikası, profilaktikası və terapiyası məqsədi ilə istifadə üçün perspektiv sayılan çoxlu yeni potensial biomarkerlər vardır. Lakin  bəzi yeni potensial biomarkerlərin effektləri ya kifayət qədər öyrənilməmiş, ya da bir-birinə ziddirlər və növbəti müayinələrin aparılmasını tələb edirlər.

 

ƏDƏBİYYAT - ЛИТЕРАТУРА– REFERENCES:

 

1.Al-Daghri N.M., Alokail M.S., Draz H.M., et al., Th1/Th2 cytokine pattern in Arab children with severe asthma. Clin. Exp. Allergy, 2014, Vol. 44, no. 2, pp. 222-230.

2.Brown S.D., Brown L.A., Stephenson S., et al., Characterization of a high TNFα phenotype in children with moderate-to-severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 135, no. 6, рр. 1651-1654.

3.Irvin C., Zafar I., Good J., et al., Increased frequency of dual-positive TH2/TH17 cells in bronchoalveolar lavage fluid characterizes a population of patients with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 5, рр. 1175-1186.

4.Wenzel S. Phenotypes and endotypes:e merging concepts on asthma heterogeneiry//Global Atlas of Asthma . Ed. Cezmi A. Akdis, Ioana Agache. -2013. -P. 34-35.

5.Hens G, Raap U, Vanoirbeek J, et al. Selective nasal allergen provocation induces substance P-mediated bronchial hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell Moll. Biol. 2011; 44: 517–523.

6.Greiner AN, Hellings PW, Rotiroti G, Scadding GK. Allergic rhinitis. Lancet. 2011; 378: 2112–2122.

7.Bunyavanich S, Schadt EE. Systems biology of asthma and allergic diseases: a multiscale approach. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 31– 42.

8.Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015; 15: 57– 65.

9.Барабаш Е.Ю., Калинина Е.П., Гвозденко Т.А., и др., Регуляция иммунного ответа у пациентов с частично контролируемой и контролируемой бронхиальной астмой // Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 1. С. 65-72.

10.Kim W.J., Choi I.S., Kim C.S., et al., Relationship between serum IgA level and allergy/asthma. Korean J. Intern. Med., 2017, Vol. 32, no. 1, pp. 137-145.

11.Lama M., Chatterjee M., Chaudhuri T.K. Total serum immunoglobulin Е in children with asthma. Pediatr. Pulmonol., 2013, Vol. 48, no. 11, pp. 1062-1069.

12.Carlier F.M., Sibille Y., Pilette C. The epithelial barrier and immunoglobulin A system in allergy. Clin. Exp. Allergy, 2016, Vol. 46, no. 11, pp. 1372-1388.

13.Астафьева Н.Г. И.В. Гамова, Е.Н. Удовиченко и др. Гетерогенная бронхиальная астма: как лечить, чему учить // Международный журнал экспериментального образования. - 2016. - № 6-1. - С. 97-98.

14. Cutrera R. E. Baraldi, L. Indinnimeo et al.Management of acute respiratory diseases in the pediatric population: the role of oral corticosteroids / // Italian Journal of Pediatrics. - 2017. - № 43. - P. 31. doi:10.1186/s13052-017-0348-x.

15.Malmström K. Immunohistology and remodeling in fatal pediatric and adolescent asthma / K. Malmström, J. Lohi, A. Sajantila et al. // Respiratory Research. - 2017. - № 18. - P. 94. doi:10.1186/s12931-017-0575-0.

16. Булгакова В.А. Модификация терапии бронхиальной астмы. Возможности повышения эффективности лечения вирус-индуцированной астмы у детей // Фарматека. - 2015. - № 4 (297). - С. 6-12.

17.Gautier C. D. Charpin Environmental triggers and avoidance in the management of asthma // J. of Asthma and Allergy. - 2017. - № 10. - P. 47-56. doi:10.2147/JAA.S121276.

18. Hermelijn H. Microbes and asthma: Opportunities for intervention / // Smits J. of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 137, I.3. - P. 690-697.

19. Жаков Я.И. Е.Е. Минина, Л.В. Медведева Воспалительные фенотипы при обострении вирус-индуцированной бронхиальной астмы у детей и их изменение в динамике / // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - Т. 60. - № 4. - С. 229.

20. Просекова Е.В. А.И. Турянская, Т.С. Ситдикова и др. Цитокиновый профиль сыворотки крови при бронхиальной астме у детей // Наука. - 2017. - Т. 70. - № 3. - С. 74-79.

21. Saturni S. Models of Respiratory Infections: Virus-Induced Asthma Exacerbations and Beyond. Allergy / S. Saturni, M. Contoli, A. Spanevello, A. Papi // Asthma & Immunology Research. - 2015. - № 7 (6). - P. 525-533. doi:10.4168/aair.2015.7.6.525.

22.Mukhopadhyay S. P. Malik, S.K. Arora, T.K. Mukherjee Intercellular adhesion molecule-1 as a drug target in asthma and rhinitis // Respirology. - 2014. - № 19. - P. 508-513. doi:10.1111/resp.12285.

23.Tartibi H.M. S.L. Bahna Clinical and biological markers of asthma control // Exp Rev of Clin Immunology. –2014. –Vol.10, №11. –P.1453-1461.

24. Monastero R.N. S. Pentyala Cytokines as Biomarkers and Their Respective Clinical Cutoff Levels // International Journal of Inflammation. - 2017. - Vol. 2017. - P. 11. doi: 10.1155/2017/4309485.

25.Ayakannu R. Abdullah, A.K. Radhakrishnan, R.V et al., Relationship between various cytokines implicated in asthma. // Hum Immunol. 2019 May 1. Pii: S0198-8859(19)30010-2

26.Bush A. Cytokines and Chemokines as Biomarkers of Future Asthma. Front Pediatr. 2019 Mar 19;7:72. doi: 10.3389/fped.2019.00072. PMID: 30941335; PMCID: PMC6434699.

27.Faiz A., Weckmann M., Tasena H., et al., Profiling of healthy and asthmatic airway smooth muscle cells following interleukin-1beta treatment: a novel role for CCL20 in chronic mucus hypersecretion. Eur. Respir. J. 2018; 52 (2). doi:10.1183/13993003.00310-2018

28.Ritchie A.I. D.J. Jackson, M.R. Edwards et al.Airway epithelial orchestration of innate immune function in response to virus infection: a focus on asthma // Annals of the American Thoracic Society. - 2016. - № 13. - P. 55-63.

29.Jia X.-W. Association between IL-4 and IL-4R Polymorphisms and Periodontitis: A Meta-Analysis / X.-W. Jia, Y.-D. Yuan, Z.-X. Yao // Disease Markers. - 2017. - 8021279.http://doi.org/10.1155/2017/8021279.

30.McLeod J.J.A. B.N. Baker, J.J. Ryan Mast Cell Production and Response to IL-4 and IL-13 // Cytokine. - 2015. - № 75 (1). - P. 57-61. doi:10.1016/j.cyto.2015.05.019.

31.Papathanassiou E. S. Loukides, P. Bakakos S. Loukides, P. Bakakos Severe asthma: anti-IgE or anti-IL-5? // European Clinical Respiratory Journal. - 2016. - № 3. - P. 10. doi:10.3402/ecrj.v3.31813.

32. Каде А.Х. Е.Е. Байкова, Г.Г. Музлаев и др. Динамика интерлейкина-6 у больных с изолированной черепно-мозговой травмой средней и тяжелой степени тяжести // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 5-2. - С. 23-24.

33. Rincon M. C.G. Irvin Role of IL-6 in Asthma and Other Inflammatory Pulmonary Diseases // International Journal of Biological Sciences. - 2012. - № 8 (9). - P. 1281-1290. doi:10.7150/ijbs.4874.

34. Cui A-H. J. Zhao, S-X. Liu Associations of IL-4, IL-6, and IL-12 levels in peripheral blood with lung function, cellular immune function, and quality of life in children with moderate-to-severe asthma // G. Medicine Taran tino. - 2017. - № 96 (12). - P. 62-65. doi:10.1097/MD.0000000000006265.

35.Oral H.B., Kotenko S.V., Yilmaz M., et al., Regulation of T cells and cytokines by the interleukin-10 (IL-10)-family cytokines IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 and IL-26. Eur. J. Immunol. 2006; 36: 380–388. doi: 10.1016/s0165-2478(03)00087-7

36.Liao S.C., Cheng Y.C., Wang Y.C., et al., IL-19 induced Th2 cytokines and was up-regulated in asthma patients. J. Immunol. 2004; 173 (11): 6712–6718. doi: 10.4049/jimmunol.173.11.6712

37.Ermers M.J., Janssen R., Onland-Moret N.C., IL10 family member genes IL19 and IL20 are associated with recurrent wheeze after respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatr. Res. 2011; 70 (5): 518–523. doi: 10.1203/PDR.0b013e31822f5863

38.Chen H., Wang Y., Bai C., Wang X. Alterations  of plasma inflammatory biomarkers in the healthy and chronic obstructive pulmonary disease patients with or without acute exacerbation. J. Proteomics. 2012; 75:2835–2843. doi: 10.1016/j.jprot.2012.01.027

39.Занин С.А. В.В. Онищук, А.Х. Каде и др. «Цитокиновый шторм» в патогенезе ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза крупных суставов // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 3. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26398 (дата обращения: 05.11.2017).

40. Akdis M. A. Aab, C. Altunbulakli et al. Interleukins (from IL-1 to IL-38), interferons, transforming growth factor β, and TNF-α: Receptors, functions, and roles in diseases  // J. Allergy Clin. Immunol. – 2016. - № 138 (4). - P. 984-1010.

41. Jiang X.-G. X.-D. Yang, Z. Lv et al. Elevated serum levels of TNF-α, IL-8, and ECP can be involved in the development and progression of bronchial asthma // Journal Of Asthma. - 2017. - Vol. 0. - P. 1-8. doi: 10.1080/02770903.2017.1318141.

42.Sakai H. W. Suto, Y. Kai et al. Mechanisms underlying the pathogenesis of hyper-contractility of bronchial smooth muscle in allergic asthma // J. of Smooth Muscle Research. - 2017. - № 53. - P. 37–47.

43. Liu H. A crucial role of the PD-1H coinhibitory receptor in suppressing experimental asthma / H. Liu, X. Li, L. Hu et al. // Cellular & Molecular Immunology. - 2017. - № 14. - P. 1-7.

44.Saenz S.A. IL-25 elicits a multi-potent progenitor cell population that promotes Th2 cytokine responses / S.A. Saenz, M.C. Siracusa, J.G. Perrigoue et al. // Nature. - 2010. - № 464 (7293). - P. 1362-1366. doi: 10.1038/nature08901.

  45. Rossi D., Zlotnik A. The biology of chemokines and their receptors. Ann. Rev. Immunol. 2000; 18: 217–242.

46.Gutierrez-Ramos J.C., Lloyd C., Kapsenberg M.L. et al. Non-redundant functional groups of chemokines operate in acoordinate manner during the inflammatory response in the lung. Immunol. Rev. 2000; 177: 31–42.

47.White J.R., Lee J.M., Dede K. et al. Identification of potent, selective non-peptide CC chemokine receptor-3 antagonist that inhibits eotaxin-, eotaxin-2-, and monocyte chemotictic protein-4-induced eosinophil migration. J. Biol. Chem. 2000; 275: 36626–36631.

48. Sorensen L., Paludan S. Expression and function of chemokines during viral infections: from molecular mechanisms to in vivo function // J. of Leukocyte Biology. – 2003. – N 4. – Р. 331-343.

49.Mahalingam S., Friendland J. Chemokines and viruses: friends or foes? // http: timi.trends.com.2003.